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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

国足帅位,为何如此“难产”******

　　主帅迟迟难敲定，“土洋结合”成备选

　　国足帅位，为何如此“难产”

　　2月4日，是二十四节气之首的立春，意味着进入风和日暖、万物生长的春季。在冬季蛰伏的中国足球，也逐渐“复苏”。泰山队确认即将重新集结，国奥队、亚运队敲定集训计划，不论是俱乐部还是国字号球队层面，新的备战计划已然启动。

　　在一片进展有序的气象中，国足迟迟未能敲定新帅，显得是那么格格不入。1日，国足3月份与新西兰队的两场热身赛得到了官方确认。但距离热身赛还有一个半月的时间，国家队谁执牛耳，仍然悬而未决。

　　主帅人选迟难定夺

　　自12强赛出局至今，国足已经“消失了”近1年的时间。

　　本月1日，国足终于更新消息，球队将于3月23日和26日与新西兰国家队进行两场热身赛。时隔三年半，国足终于再次得到了国际A级友谊赛的比赛机会。

　　在此之间，国字号梯队也频繁有消息传来。春节之前，U20国家队就已经敲定集训人选，并赴迪拜进行了拉练。其间，球队进行了5场热身赛，成绩为1胜2平2负。2月2日，球队离开迪拜，赴克罗地亚进行第二阶段的拉练。

　　春节之后，U23国奥队和U24亚运队的集训名单相继出炉，分别由成耀东和扬科维奇带队。今年，这两支球队任务不少。不论是奥运会预选赛还是第19届亚运会，都需要认真对待。

　　相比之下，国足主帅的帅印归属，显得格外“难产”。虽然世预赛36强赛要11月才开打，但帅位迟迟没有归属，还是会给国家队和各俱乐部带来一些麻烦。

　　目前国足进入新的世界杯备战周期，必然要经历换血，也必然有新鲜血液的补充。若主帅未能敲定，集训队阵容的确定也就无从谈起。同时，中超有望在4月开赛，各俱乐部迟迟未能确定谁将参加集训，也会给新赛季备战带来一定干扰。

　　此外，国足需要在3月到6月的国际比赛日热身赛中全力争取积分，以便在36强赛分组中获得一个较好的席位。

　　因此，包括与新西兰两场热身赛在内的每一场热身赛都需要认真对待。而国家队的备战，从哪一天开始都不算早，这更让主帅人选的确定显得紧迫。

　　选人为何如此艰难

　　不论是李铁接手里皮的帅位，还是李霄鹏担任国家队主帅，近几次国足换帅总是显得有些仓促。

　　相较而言，本次换帅留给足协的考虑时间较多，但受限于种种因素，候选者可考虑的范围却似乎并没有扩大多少。

　　据媒体此前报道，中国足协原计划选择一位业务能力突出、熟悉亚洲足球且能迅速上手的高水平外教。诸如奎罗斯、保罗·本托、斯托伊科维奇、奥拉罗尤、勒纳尔等率队参加卡塔尔世界杯或曾在中超、亚洲地区联赛执教的外籍教练均在候选之列。

　　不过，选帅并非足协一厢情愿的事。由于国足对于主帅的预算是年薪税后200万美金，这很难满足一些教练员的薪资需求。与此同时，中国足球目前大环境不佳，国足世界排名一再下滑，这也让一些追求执教成绩的外籍教练望而却步。

　　除自身因素外，国足选帅还面临着其他亚洲球队的竞争。就在不久前，越南队官宣特鲁西出任该队主帅。从资历上看，特鲁西曾长期在亚洲执教且成绩尚可。

　　不难想象，其他基本符合足协选帅要求的外籍教练，也有可能接过其他亚洲球队抛来的橄榄枝。国足选帅拖得越久，可选择的空间也就越少。

　　在这种情况下，足协或许应当适当放宽选人标准。例如，“熟悉亚洲足球且能迅速上手”这项要求，就遭到了外界的质疑。目前，国足的选帅已不再像此前几次那样以“救火”为目的，而是要从长计议，为新世界杯周期甚至更长远的发展规划打好基础。

　　作为一名高水平外教，即使对中国足球不甚熟悉，只要专业能力在线，熟悉国足、熟悉对手，也不是一件难事。

　　“土洋结合”或为临时选择

　　有人会问，既然洋帅难觅，为何不将目光放在本土名帅身上。土帅对中国足球的了解毋庸置疑，且开价绝不会超过足协的预算。问题就在于，以土帅的资质和能力，究竟能不能带领国足拿到应有的成绩。

　　每当选帅时，“土帅洋帅之争”就会成为热议的话题。支持洋帅的人认为，洋帅水平更高，可至今也只有米卢一位洋帅带领国足走进过世界杯。支持土帅的人认为，土帅更了解中国足球，可目前为止，土帅也没有拿出来太亮眼的成绩。

　　12强赛，李铁和李霄鹏各带队踢了半程比赛，最终国足1胜3平6负，积6分位列小组倒数第二。外界对这两位主帅能力的质疑，从来没有停息过。

　　值得一提的是，里皮辞职后，李铁、李霄鹏和王宝山三位“土帅”，成为了国足主帅的最佳候选。如今，两位代表着最高执教水平的本土主帅相继失利，又有哪位“土帅”能接过教鞭呢？

　　洋帅难寻，土帅又受到执教水平的质疑。在高不成低不就中，留给足协选帅的时间已经越来越少了。

　　有消息称，足协对新洋帅短时间无法到位的情况“早有预判”，因此不排除让现任主帅李霄鹏带队或安排扬科维奇“转岗”接手国足。或者，干脆“土洋结合”，让李霄鹏和扬科维奇共同执教国足。

　　当然，这大概率是新帅无法到位前的一个“备选”。

　　其实，“土洋结合”的模式在中超俱乐部中不少见，但对国家队而言却是全新的挑战。如果土洋结合的模式能取得成效，那最是皆大欢喜。

　　与此同时，若这样的模式不奏效，那这一“备选方案”需要尽早被放弃，避免在将就和妥协中浪费大好的备战时间，将国足拖进大赛临危换帅的又一次轮回。(记者季禹)

　　(来源：齐鲁晚报 2023年02月03日 A13版)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）